Η πόλη του Ρεθύμνου, όπως ολόκληρη η Κρήτη, έχει πλούσια ιστορία. Οι Ενετοί χρησιμοποιούσαν την πόλη σαν ενδιάμεσο σταθμό γιατί βρίσκεται στην μέση της διαδρομής Χανιά - Ηράκλειο. Μια πανέμορφη πόλη μπροστά στη θάλασσα που η σεισμοί δεν την πείραξαν και έτσι διατηρεί την αρχοντιά του παρελθόντος. Μια αρχοντιά που την νιώθεις περπατώντας στα στενά βενετσιάνικα δρομάκια και κοιτώντας τα παλιά αρχοντικά. Ομως και η σύγχρονη πόλη διαθέτει όλα εκείνα τα στοιχεία που κάνουν τον επισκέπτη να νιώθει άνετα και ευχάριστα.

Το Ρέθυμνο βρίσκεται εκεί που παλιά υπήρχε η πόλη Ρήθυμνα. Η πόλη αυτή ήταν ανεξάρτητη και αυτόνομη με δικό της νόμισμα. Σε ανασκαφές στην πόλη έχουν βρεθεί ρωμαϊκά και βυζαντινά ψηφιδωτά.  Στην Ενετοκρατία η πόλη βρισκόταν στην ακμή της όπου κατασκευάστηκε το λιμάνι (Μαντράκι) και συγκροτήθηκε σε πολιτεία. Η οχύρωση της πόλης άρχισε τον 13ο αιώνα όπου οι Ενετοί έχτισαν τείχος στα δυτικά του μικρού λιμανιού. Ετσι η πόλη έγινε αστικό κέντρο με κύριο το Ελληνικό στοιχείο.

Σύμφωνα με σχέδια του διάσημου αρχιτέκτονα Σανμικέλι οι Ενετοί τον 16ο αιώνα ενίσχυσαν τα τείχη της πόλης όπου ένα κομμάτι σώζεται μέχρι τις μέρες μας. Η πόλη λόγω της ακμής της δέχθηκε πολλές επιθέσεις, έτσι το 1538 ο πειρατής Χαϊρεντίν Βαρβαρόσα την κατάστρεψε όπως και το 1567 ο Ουλούτς Αλή την λεηλάτησε και την έκαψε το ίδιο έγινε και το 1571 από τον Σουλτάν Σελίμ.

Μετά από τις επιθέσεις αυτές χτίστηκε το φρούριο Φορτέτσα στον λόφο Παλαιόκαστρο. Μαζί με το φρούριο χτίστηκε η Κρήνη Ριμόντι, το ρολόι, η Λότζα και άλλα κτίσματα που χαρακτηρίζουν το Ρέθυμνο. Αν και υπήρχε όλη αυτή η οχύρωση οι Τούρκοι κατέλαβαν την πόλη ύστερα από 22 μέρες πολιορκία στις 3 Νοεμβρίου 1646. Στην Τουρκοκρατία το Ρέθυμνο ήταν το εμπορικό λιμάνι και η διοικητική έδρα της δυτικής Κρήτης. Κατά την επανάσταση του 1821 η πόλη γνώρισε σφαγές και λεηλασίες και ήταν κέντρο αντίστασης στον κατακτητή.
Οι Ρώσοι το 1897 έως 1909 κατάλαβαν την πόλη στα πλαίσια της κατάληψης της Κρήτης από τα στρατεύματα των μεγάλων δυνάμεων. Το 1913 μαζί με την Κρήτη ενώθηκε με την υπόλοιπη Ελλάδα. Επίσης κατά την Γερμανική κατοχή το Ρέθυμνο ανέπτυξε ισχυρή αντίσταση κατά του ναζισμού.